Orobupré®

la nouvelle offre de buprénorphine haut dosage

Nouvelles galéniques(1) de TSO(2), bacl ofène, marketing des médicaments, injections et même marché noir , Thierry Kin et Inès Aniambossou des laboratoires Ethypharm ont accepté de répondre sans tabous à nos questions. Une plongée dans l’univers impitoyable de la substitution aux opiacés.

Pourquoi avez-vous développé cette spécialité ?

Thierry Kin : Deux raisons essentielles. Ethypharm a une filiale au Royaume-Uni qui a travaillé sur une galénique qui améliore le confort de prise et qui, en janvier 2017, a mis sur la marché avec un certain succès l’Espranor®, l’équivalent d’Orobupré®. Ce que l’on a immédiatement constaté, c’est le confort de prise de cette forme, perçu par la majorité des usagers. Dix minutes sous la langue, ce n’est pas toujours facile avec les comprimés sublinguaux de buprénorphine. Donc 15 secondes pour la dissolution d’Orobupré®, l’amélioration est réelle.

C’est la question que vous vous posez avant de lancer un médicament ?

T.K. : Lorsque je suis entré chez Bouchara pour m’occuper du développement de la méthadone en France, je me posais déjà ce type de question [confort de prise, acceptabilité, aspects pratiques…]. Beaucoup d’usagers se plaignaient d’avaler trop de sirop, sans compter la prise de sucre ou même d’alcool (en petite quantité dans les excipients) pouvant poser problème à long terme. J’ai alors engagé mon employeur de l’époque dans le développement des gélules de méthadone que nous avons mises sur le marché en 2008. La réflexion pour Orobupré® est de même nature. La buprénorphine, c’est le Gold standard de la substitution mais, en discutant avec les usagers, beaucoup d’entre eux se plaignent des conditions dans lesquelles ils sont contraints de prendre leur traitement (10 minutes sous la langue, sans déglutir…).

Comment savez-vous que les usagers se plaignent, vous avez fait une étude ?

T.K. : Non, mais je fais ce métier depuis vingt-cinq ans et je rencontre beaucoup de monde, patients, usagers, professionnels de santé. En écoutant, on sait bien quels sont les avantages et les inconvénients des médicaments. Un des problèmes de la buprénorphine est sa biodisponibilité (la dose effective de principe actif qui interagit avec l’organisme). A départ, la buprénorphine est un médicament injectable, principalement hospitalier [Temgésic® 0,3 mg] pour les douleurs postopératoires. Injectable, ça veut dire 100 % de biodisponibilité. Le passage à la voie orale sous forme de comprimés sublinguaux s’est soldé par une très forte perte de biodisponibilité. Elle est de surcroît variable, de 15 à 40 % selon les mentions légales des comprimés sublinguaux de buprénorphine. Cela veut dire que chez un usager qui garde son comprimé sublingual dix minutes sous la langue sans déglutir, sans avaler, sans respirer et sans manger (rires), la biodisponibilité peut atteindre 40 %. Et que chez un ou une autre, qui ne fait pas autant d’efforts, elle peut tomber à 15 %, voire moins s’il l’avale trop rapidement. On sait tous que la plupart des usagers ne gardent pas leurs comprimés sublinguaux dix minutes sous la langue. Beaucoup d’entre eux l’avalent directement depuis des années…

Orobupré® améliore cette biodisponibilité ?

T.K. : Potentiellement oui. Avec une dissolution en quinze secondes et une absorption en deux minutes, il y a probablement plus de substance absorbée par l’organisme… et un confort de prise amélioré. Certaines études montrent que cette biodisponibilité peut être supérieure de 30 %, ce qui veut dire qu’en cas de passage d’une forme sublinguale à Orobupré® ou inversement, il faut réévaluer la posologie. Certains usagers passés à Orobupré® ont dû baisser la posologie, parfois dans des proportions très
importantes.

Inès Aniambossou : Avec la méthadone, le problème n’existe pas. La biodisponibilité est élevée [80 %] et elle est la même quelle que soit la forme, sirop et gélule. Généralement, il n’y a pas à changer la posologie lors du passage d’une forme à l’autre…

Ethypharm, c’est quoi ? C’est nouveau ?

T.K. : Pas si nouveau dans les médicaments de substitution opiacés. Les génériques de buprénorphine, commercialisés par Mylan et Arrow, par exemple, c’est Ethypharm qui les a développés3. Ethypharm était alors un groupe industriel, mais pas une entreprise pharmaceutique en capacité de commercialiser elle-même un médicament (ce qui a changé depuis 2015). Nous avions donc développé les dosages intermédiaires de 1 mg, 4 mg,
6 mg, obtenu les AMM et confié la commercialisation aux labos de génériques partenaires. On avait donc une empreinte anonyme sur le
marché des MSO qui nous a conduits à réagir, notamment quand des problèmes d’excipients dans les médicaments génériques ont été révélés.

Orobupré®, tel que c’est présenté, des tas de gens vont se faire un plaisir de
dire qu’il va être détourné en masse. On sait d’ailleurs qu’il va être injecté, ou qu’il l’est déjà.

T.K. : C’est marqué sur la boîte : ne pas injecter ! Surtout, il faut savoir qu’Ethypharm développe une véritable buprénorphine IV, en ampoule.
Pour nous, c’est la solution pour les injecteurs. Nous travaillons avec une équipe Inserm(4) dirigée par Perrine Roux et Patrizia Carrieri.

De plus, lors d’une séance de la Commission des stupéfiants, le risque de détournement a été identifié(5). Le fait que la demande de reformulation des génériques ait émané de l’ANSM et qu’elle ait donné un avis favorable pour une mise sur le marché éventuelle d’une forme IV de buprénorphine montre que les autorités comprennent la nécessité de fournir des médicaments qui sont un moindre mal en cas de détournement. Dans les faits, il semblerait que les expériences d’injection d’Orobupré® ne soient pas très concluantes. C’est évidemment facile à dissoudre, mais avec la présence de menthol dans les excipients, ça pique un peu. Globalement, les injecteurs de comprimés sublinguaux de buprénorphine qui testent Orobupré® demandent assez vite à revenir aux comprimés sublinguaux…

Orobupré®, c’est le nom du nouveau bébé des laboratoires Ethypharm mis sur le marché en novembre 2018. La cible : le très discret mais lucratif marché des traitements de substitution opiacés (TSO) à la française. Ce médicament, qui vise essentiellement le confort des usagers grâce à une nouvelle galénique, promet une dissolution plus
rapide du produit sous la langue (en quelques secondes) et donc moins d’attente pour un effet maximum.

On sait qu’un bon médicament de substitution apprécié par les usagers se retrouve rapidement sur le marché noir. Est-ce pour les mêmes raisons que le Subutex® reste en tête à la fois dans la rue et dans les cabinets médicaux ?

T.K. : Pour l’instant, la diffusion d’Orobupré® n’a pas atteint le volume qui permet d’en retrouver facilement au marché noir. On a aussi identifié une forme de conservatisme chez les usagers. Un attachement très fort à l’original. On se heurte également à l’habitude des médecins qui prescrivent du « Sub » depuis dix, quinze ou vingt ans. Ils ne voient pas de raison de changer. On peut supposer que si les usagers entendent parler d’Orobupré®, un médicament qui se dissout beaucoup plus vite sous la langue, ils demanderont à leur médecin de changer, ou au moin d’essayer…
L’expérience nous montre qu’une fois le pas franchi, côté médecin et côté usagers, il y a un effet boule de neige !

Qu’est-ce qui est déterminant pour le succès d’un MSO, la demande des médecins ou celle des usagers ?

T.K. : Les deux, bien évidemment.

I.A. : Ce sont les médecins et leurs patients qui peuvent prendre conscience qu’il peut y avoir pour certains un inconfort avec la prise sublinguale et, par conséquent, une mauvaise absorption de la buprénorphine. Certains d’entre eux, en ville comme en centre, se sont emparés rapidement de cet outil. Cela leur permet de challenger la prise de buprénorphine et également la posologie, puisque la mise sous Orobupré® incite à rechercher
la juste posologie. Le bouche-à-oreille pourrait faire le reste…

Peut-on dire que c’est en accédant au marché noir qu’un MSO acquiert ses « titres de noblesse » ?

T.K. : Euh… oui !! Les bons produits sont au marché noir, à plus ou moins longue échéance…

En fait, c’est la question de la demande qui nous intéresse…

T.K. : Oui, bien sûr. Pour la gélule de méthadone, par exemple, on sait que le succès est venu de la demande des usagers qui sont venus voir leur médecin en disant « J’ai entendu parler d’un truc », et ainsi de suite… Même processus pour le baclofène, qui part de la diffusion d’un livre grand public qui parle d’un médicament, le baclofène, et des services qu’il a rendus à son
auteur(6). C’est tout à fait le cas de figure où la demande des patients précède l’offre d’un laboratoire pharmaceutique (voir le témoignage de Fred Fauchman, voir p. 44).

Envisagez-vous de développer d’autres spécialités qui répondraient aux attentes des usagers, plutôt que d’attendre une demande des pouvoirs publics ou une demande médicale ?

I.A. : Il faudrait nous aider à l’identifier…

Au hasard, sulfates de morphine, héroïne médicalisée.

I.A. : L’héroïne médicalisée, c’est mon rêve ! Après cela, je pourrai prendre ma retraite tranquillement (rires). Il y a une demande qui vient autant des professionnels que des usagers, des études internationales probantes, mais aucun signe d’intérêt de la part des autorités et des sociétés savantes. L’attention se porte sur la buprénorphine injectable, aussi parce qu’en France, c’est Bupréland. Pour les sulfates de morphine, le fait que les usagers demandent du Skenan® révèle également une absence de TSO injectable. Il y a déjà eu des discussions dans les différentes commissions. À
un moment, on a même parlé de Recommandation temporaire d’utilisation (RTU). Par ailleurs, je crois qu’il y a un Programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) qui devrait démarrer bientôt en Île-de-France, avec des ampoules de morphine (chlorhydrate et non sulfate) déjà sur le marché. Il serait intéressant de savoir ce que les usagers qui en ont l’expérience pensent du chlorhydrate de morphine par rapport au sulfate…

T.K. : Une firme seule ne peut pas développer un projet de MSO, si cela ne répond pas à une demande des autorités santé ! En plus, dans le cas des sulfates de morphine, comme le médicament existe déjà (Skenan®), on pourrait, à juste titre, nous suspecter de promouvoir un médicament pour une autre indication que son AMM.

Le catalogue d’Ethypharm propose-t-il déjà des opioïdes, du fentanyl par exemple ?

I.A. : Nous fabriquons du Skenan® que nous commercialisons nous-même en France et dans d’autres pays. Mais nous sommes aussi des fabricants, pour d’autres firmes, de médicaments à base de fentanyl ou d’oxycodone. Ethypharm a une tradition industrielle ancienne, avec deux usines en France qui fabriquent des médicaments pour des dizaines de partenaires.

Vous vous positionnez clairement sur la gestion des addictions ?

T.K. : Oui, très clairement. Le groupe Ethypharm a marqué son entrée dans le champ de l’addiction en développant les génériques de buprénorphine et le baclofène (nom de marque Baclocur®). Aujourd’hui, avec Oroburpré® et Prenoxad®, nous sommes un acteur important dans le domaine des addictions. Par ailleurs, depuis 2015, nous commercialisons directement Skenan® et Actiskenan®, dont la commercialisation avait été précédemment confiée à un partenaire, avec une communication très axée sur le bon usage et le risque addicitif. Nos deux axes de développement sont donc bien la prise en charge de la douleur et des addictions. Ce qui est intéressant ! Les mêmes molécules sont utilisées dans les deux domaines et les passerelles sont nombreuses.

C’est assez nouveau que des laboratoires se spécialisent dans l’addicto ?

T.K. : Oui. Ce qui m’a incité à rejoindre Ethypharm, c’est cette volonté d’être un acteur majeur en addictologie. Car, hormis la méthadone, Bouchara n’avait pas d’ambition particulière en addictologie. Quand on m’a parlé d’une firme qui s’intéresse à la douleur et aux addictions, cela m’a interpellé car, comme je l’ai dit, ce sont plus ou moins les mêmes molécules, utilisées tantôt dans un champ, tantôt dans l’autre. En Autriche, par exemple, c’est la morphine qui est le médicament de référence pour la substitution. Mais elle reste dans le monde la référence parmi les opioïdes antalgiques forts.

Cette proximité entre les molécules autorise-t-elle une plus grande facilité pour passer d’un médicament à l’autre et d’une indication à une autre ?

T.K. : Oui ! Aujourd’hui, s’il y a une demande sur le Skenan® en TSO, c’est plus simple pour nous. On a vécu ça avec le baclofène. Quand Ethypharm a développé le Baclocur®, il était déjà utilisé par des patients alcoolodépendants en dehors de son indication historique. Pour ce dossier, on est satisfait qu’il y ait eu un CSST7. Des spécialistes et des patients sont venus dire qu’il y avait un besoin. Il y avait une RTU mais l’AMM concrétise enfin cette demande des patients, avec un plan de gestion des risques, un cadre institutionnel et des moyens d’évaluation.

Il y a une polémique sur la posologie maximale de 80 mg imposée par l’AMM !

I.A. : La posologie est variable pour chaque patient. S’il existe des données cliniques solides, l’ANSM pourrait s’en saisir et nous serons en mesure de proposer une modification de la posologie maximale de 80 mg. C’est assez proche de ce qui s’est passé dans le domaine de la substitution, ce sont les mêmes mécanismes. Rappelle-toi la posologie de méthadone plafonnée à 100 mg…

Certains disent que cela n’a rien à voir, que le baclo n’a aucun effet euphorisant.

T.K. : J’ai déjà entendu Olivier Ameisen exprimer cette idée qu’il s’agit de stopper le craving et surtout pas de « substituer » l’alcool, comme on le fait avec les MSO. Mais, même si les cultures « alcoologie » et « addiction aux drogues illicites » peinent à se mélanger, les molécules méthadone et baclofène sont des agonistes et, dans les deux cas, les posologies doivent être strictement individualisées. Dans les deux cas, elles agissent sur des récepteurs qui étaient activés par les substances de l’addiction. Et un médicament de substitution bien dosé agit sur le craving, si c’est ce que l’usager souhaite, en recherchant avec le médecin la posologie qui lui permet…

Un autre CSST réfléchit actuellement à l’introduction du cannabis sur le marché du médicament, vous n’êtes pas tentés ?

T.K. : Oui et non. Le cannabis ne développe pas, je crois, une addiction aussi souvent et aussi sévèrement que l’alcool, l’héroïne ou encore la nicotine. Donc, non pour l’addiction au cannabis, mais clairement oui pour le soulagement de certains types de douleur.

Ethypharm est aussi sur le soulagement de la douleur…

T.K. : Oui, il y a un précédent avec le Sativex® : une recommandation d’indication trop restreinte et une mésentente entre le Comité économique (qui fixe les prix des médicaments) et le laboratoire sur le prix de vente. Résultat : le médicament existe mais n’est pas disponible dans les pharmacies françaises. Tout cela ne plaide pas en faveur d’un développement pharmaceutique du cannabis médical. Par ailleurs, si
un laboratoire développait un médicament à base de molécules extraites du cannabis, il subirait la concurrence de l’autoproduction par les usagers, des ventes sur Internet et de grosses entreprises non pharmaceutiques intéressées par le « cannabusiness ». Sans compter l’espoir de la légalisation, caressé par une majorité de Français.

Et l’exemple des USA ?

T.K. : Aux États -Unis, même l’offre n’est pas développée par des laboratoires mais par des firmes qui produisent du cannabis. Mais il y aura probablement toujours de la place pour un cannabis médical sur prescription pour certaines indications…

N’est-ce n’est pas dommage que ce soit Coca Cola ou Pernod Ricard qui doivent nécessairement s’emparer de cette offre de cannabis médical ?

T.K. : Il y maintenant un gros business avec des plantations de plusieurs centaines d’hectares. Aux États-Unis comme au Canada, le cannabis thérapeutique est tenu par des entreprises non pharmaceutiques. Le médecin prescrit du cannabis qui est ensuite acheté dans des boutiques spécialisées, pas forcément des pharmacies.

Et Bedrocan, l’entreprise qui fournit du cannabis thérapeutique aux Pays-Bas, en Suisse, et en général en Europe, ce n’est pas un laboratoire pharmaceutique ?

T.K. : Non, je ne crois pas. Ou pas vraiment. C’est compliqué le cannabis. On se pose la question, mais c’est compliqué. Un laboratoire met normalement sur le marché un médicament protégé par un brevet qui a coûté beaucoup d’argent en investissement de fond(8). Donc pas des masses de concurrence. Alors que là, on aura un produit avec immédiatement 200 concurrents non pharmaceutiques, qui n’auront pas les mêmes contraintes réglementaires : les jardins privés, des Coffee Shops ou autres boutiques dédiées. Et il y aura toujours des mecs qui diront : « Ah ouais, mais les labos ils vont se gaver avec ça, moi je préfère fumer la beuh de mon jardin pour me soigner ».

Peut-être n’ont-ils pas tort…

T.K. : L’autoproduction est probablement une des bonnes solutions, mais tout le monde n’a pas la main verte, ni de lopin de terre pour cultiver…

Recueilli par Florian Bureau et Fabrice Olivet

  1. Combinaison entre le principe actif de la molécule et l’enrobage du médicament appelé excipient.
  2. TSO est l’abréviation de Traitement de substitution aux opiacés ou aux opioïdes, c’est-à-dire l’ensemble du traitement qui inclut une consultation médicale, une prescription puis une délivrance de
    médicament. Lorsque l’on désigne le médicament lui-même, et le médicament seulement, on parle de MSO, Médicament de substitution aux opiacés
  3. Voir « Règlement de compte à Bupréland » p. 30.
  4. Cette étude est toujours en cours.
  5. Voir compte rendu de la séance du 19 juin 2014
  6. Le dernier verre, Olivier Ameisen, Paris, Denoël 2008.
  7. Comité scientifique spécialisé temporaire, conçu par l’ANSM pour organiser la réflexion sur un sujet précis. Un CSST sur l’utilisation du baclofène à de fins thérapeutique dans le cadre de la prise en charge
    de l’alcoolodépendance à été organisé en 2018. Voir sur le site d’Asud
    http://www.asud.org/reglementation/commission-devaluationde-
    lutilisation-du-baclofene-dans-le-traitement-de-lalcoolodependance/
  8. C’est tout le problème du prix du médicament princeps, quelquefois dix
    fois plus cher que son générique, il faut rembourser le laboratoire de son « investissement », Ndlr.

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