Injection de buprénorphine, réduction des risques et politique globale en matière de TSO – Quelle substitution injectable ?

Communiqué du Flyer – Pharm’addict – ARUDA – Pr Lançon

Ce 25 avril 2013, l’ANSM publiait sur son site, un point d’information sur les dossiers discutés en commission des stupéfiants et psychotropes. Parmi les sujets évoqués, il a été question de l’injection de buprénorphine, signalée comme plus dangereuse quand il s’agit de génériques que lorsque le princeps (Subutex®) est injecté.

Cette information nous parait importante pour les usagers, ainsi naturellement que pour les soignants qui placent leur intervention sur le terrain de la réduction des risques.

Des travaux du CEIP de Nantes ont déjà, il y a plus d’un an, évoqué ce risque majoré avec l’injection de générique comparativement à ce que l’on observe avec Subutex®.

Dans la moitié des cas, cela se traduit par une nécrose au point d’injection, et un document PDF disponible sur le web semble montrer – photos à l’appui – la différence en termes de conséquences d’une injection de buprénorphine générique par rapport à une injection de Subutex® (tapez « mésusage des génériques de la buprénorphine » sur votre moteur de recherche).

La taille des particules contenues dans les excipients pourrait expliquer cette différence si l’on en croit certains travaux réalisés par le même CEIP de Nantes.

Toujours est-il que cette notion de dangerosité relative est plutôt récente, en lien peut-être avec une diffusion plutôt faible, pendant les premières années, des génériques de buprénorphine. Ceci a changé avec une forte incitation à la substitution (générique à la place de Subutex®) dans certains départements où, sous l’impulsion des CPAM, le générique est devenu obligatoire en contrepartie de la dispense du tiers-payant (sauf si le médecin ajoute la mention non substituable). Il fait se souvenir également que les laboratoires génériqueurs de la buprénorphine, à l’époque où ils en faisaient une promotion active, laissaient entendre imprudemment à demi-mot que l’injection du générique contenant moins d’excipients irait dans le sens de la réduction des risques !

Cette discussion autour de la dangerosité du générique de buprénorphine par rapport au princeps fait poser plusieurs questions, qui vont bien au-delà de simples aspects techniques et pharmaceutiques (même s’il faut aussi les aborder ici) :

  • S’il y a un risque d’injection, faut-il vraiment contraindre les usagers de drogues à prendre un générique pour des raisons économiques sachant qu’en cas d’injection le risque de complication est plus élevé ?
  • Le générique de Subutex® doit-il être réservé aux non-injecteurs (ou supposés tels), si la délivrance des génériques doit se généraliser ?
  • Doit-on inciter les fabricants de génériques à changer leurs excipients, si ce sont eux qui sont responsables de complications ?
  • Le Subutex®, est il amené à devenir la buprénorphine de l’injecteur (ou supposé tel) ?
  • Si c’est le cas, doit on admettre le mésusage comme inscrit dans le marbre de la politique en matière de TSO ?
  • Y aura-t-il alors une image qui collera à la peau des usagers, selon qu’ils prennent le princeps ou un générique (bon ou mauvais toxico, ce qui est parfois déjà le cas) ?
  • Sachant que Suboxone® n’est pas une alternative pour tous les injecteurs, quelles sont les autres solutions ?
  • L’élargissement de la primo-prescription de méthadone (réputée moins injectable) en médecine de ville doit-il être inclus dans cette réflexion ?
  • Faut-il, comme le préconise certains, mettre sur le marché une substitution injectable ?
  • Dans ce cas, doit-il s’agir de buprénorphine, ou doit-on imaginer directement l’héroïne injectable médicalisée (comme l’ont fait nos voisins suisses depuis des années) ?
  • Qu’en est-il du sniff de buprénoprhine (sachant que cette pratique est probablement plus fréquente que l’injection, même si elle est moins étudiée) et y a-t’il là aussi une différence en termes de risques encourus par les usagers ?

Tous les professionnels qui prescrivent et délivrent ces traitement de substitution se sentiront concernés par ces questions qu’ils se posent souvent déjà.

Elles demandent également une réflexion globale de la part des autorités de santé. Quelle va être la position de certaines d’entre elles qui voient les mésusages et certains dommages collatéraux comme un échec relatif de la diffusion des traitements de substitution alors que nous pensons qu’ils traduisent un manque de moyens et de solutions alternatives (hébergement social, salles de consommation, substitution injectable…) ?

Vont-elles porter ces solutions alternatives dans un esprit de réduction des risques ? Ont-elles une marge de manœuvre (politique) et les moyens de porter des projets innovants, même si déjà largement expérimentés ici et ailleurs ?

Informations complémentaires

Ce communiqué a été rédigé suite au point d’information du 25 avril 2013, mis en ligne sur le site de l’ANSM à propos des sujets évoqués à la Commission Nationale des Stupéfiants et Psychotropes. Quelques jours plus tard, le compte-rendu complet de cette commission du 21 mars était mis à son tour en ligne.

L’APM publiait dans la foulée, le 3 mai 2013, un communiqué sous le titre suivant : « Plus d’effets secondaires graves rapportés avec les génériques de Subutex® qu’avec le princeps en cas de mésusage. Les génériques de Subutex® pourraient être associés à un plus grand nombre d’effets secondaires cutanés sévères que le princeps en cas de mésusage, selon un dossier examiné lors de la première réunion de la commission des stupéfiants et des psychotropes de l’Agence Nationale de Sécurité Sanitaire du Médicament et des produits de santé (ANSM)».

De son côté, la presse médicale a fait très peu écho de cette information, hormis Le Quotidien du Pharmacien, dans son édition du 16 mai 2013.

Il nous a semblé que cette information était d’une grande importance, compte-tenu des enjeux en termes de risques pour les usagers et des informations que nous avons à la rédaction du Flyer à propos des pressions qu’exercent certaines caisses pour inciter les médecins et surtout les pharmaciens à génériquer le Subutex® avec l’arme du tiers-payant contre génériques.

Nous ne commenterons pas les échanges qui sont rapportés dans le compte-rendu de la Commission, puisque celui-ci est disponible sur le site de l’ANSM à l’adresse suivante.

Par contre, nous incitons les professionnels de santé intéressés à cette question de prendre connaissance des échanges entre les participants. A l’intention de nos lecteurs, notamment pharmaciens, nous avons relevé dans les avis que rend la Commission, la formulation suivante :

« Par ailleurs, il apparaît, dans la pratique, que tous les pharmaciens d’officine n’ont pas connaissance du fait que la règle du tiers payant contre générique ne s’applique pas aux traitements de substitution aux opiacés. Aussi, la Commission préconise-t-elle de sensibiliser l’Assurance maladie sur ce point afin que des patients ne se voient pas opposer cette règle à tort. »

Concernant la raison pour laquelle c’est le CEIP de Nantes qui a recueilli les cas problématiques consécutifs à l’injection de générique, nous avons contacté les industriels pour nous donner une réponse à cette question.

Sans que cela soit parfaitement démonstratif, il faut noter que le département de Loire-Atlantique (44 -Nantes pour préfecture) a le record absolu en termes de ‘pénétration’ du générique, avec une part de patients recevant le générique (en 2012) de 83%, alors que la moyenne nationale est de 28%. Le suivant est à 53% ! On peut donc dire qu’il y a sur ce département une surreprésentation du générique de Subutex® pouvant expliquer une origine nantaise à cette problématique. Par ailleurs, les autres départements couverts par le CEIP de Nantes sont dans le haut du tableau et notamment, sur les 6 premiers au classement de la ‘performance générique’, 3 d’entre eux sont présents (44, 72 et 49).

Nous souhaitons préciser à tous les lecteurs, suite aux commentaires que nous avons reçus après l’envoi du communiqué, qu’aucun d’entre nous (les signataires) n’a été en relation avec des représentants de la firme Reckitt-Benckiser qui commercialise Subutex® lors de la rédaction de ce communiqué. Notre propos n’a été à aucun moment de faire la promotion du princeps contre le générique, encore moins la promotion de Suboxone® par rapport au mésusage (nous ne croyons pas suffisamment à cette alternative) mais d’ouvrir le débat sur une substitution injectable telle qu’elle existe dans d’autres pays. Nous pensons que les génériques de Subutex® ont leur place, comme pour les génériques de tout autre médicament tombé dans le domaine public. Mais, obliger un usager injecteur à prendre un produit plus dangereux pour sa santé n’est pas une solution ! Nous ne cautionnons pas le mésusage, bien sûr, mais avons voulu réfléchir (à haute voix) sur les solutions pour le limiter et la mise à disposition d’une substitution injectable en est une, parmi d’autres !

Nous avons reçu un nombre très important de commentaires concernant le communiqué initial que nous avions publié fin avril 2013. Nous en avons donc sélectionné qu’une partie, représentatifs de l’ensemble. Cela montre indubitablement la prise de conscience des intervenants vis-à-vis du problème des mésusages des TSO. Cette ‘histoire’ autour de l’injection de buprénorphine nous rappelle aussi que cette molécule est au départ une molécule injectable, dont l’efficacité a été unanimement reconnue dans le milieu des algologues. Il s’agissait du Temgésic® 0,3 mg (ampoule injectable), dont l’injection d’une seule dose permet de procurer une analgésie équivalente à 10 ou 20 mg de morphine. La voie sublinguale est en fait une voie ‘détournée’ de sa voie ‘royale’, pour des raisons probablement marketing, consistant à diffuser de façon plus large et sans recours à l’injection l’efficacité indéniable de la molécule, sous la forme de comprimés sublinguaux, initialement dosés à 0,2 mg. Mais au prix d’une perte très élevée en bio-disponibilité (au moins 50 à 70%) et en rapidité d’action… En s’injectant la buprénorphine, les usagers ne la détournent pas de son usage, ils en retrouvent l’usage originel et surtout le plus efficace.

Cela doit nous inciter à soutenir les projets visant à donner un statut légal à une substitution injectable, à base d’héroïne ou bien sûr de buprénorphine ou encore d’autres molécules.

En s’étant assurés au préalable que les traitements existants soient réellement accessibles à tous, et partout et prescrits dans les meilleurs conditions d’efficacité pour les usagers. Ce qui n’est pas forcément le cas. L’expérience suisse avec l’héroïne est d’autant plus probante que l’offre en méthadone était largement suffisante…

Commentaires (15)

  • C’est trés bien de mettre en garde contre les problémes dus à la bupré , mais ce que je ne comprends pas c’est qu’étant utilisateurs de bupré et ayant eu à de multiples reprises eu des soucis cette me.de , ayant meme fait parti d’un programme ou ils me prennaient les plaies en photos à chaque fois que ça évoluer , ils remplissent aussi tout un tas de questions , je me demande bien à quoi ça leurs sers car rien n’est fait , rien n’évolue . A moins d’avoir de l’argent pour avancer l’argent des boites de sub sinon on est obligé de se taper leurs bupré (car pas de chance mon departement ne rembourse plus le sub) . je prends depuis de trés nombreuses années un traitement de substitution et je n’ai eu des soucis que depuis cette loi débile .En france nous aimons remplir du papier encore et toujours , mais à la final rien n’évolu et c’est franchement regrettable .

  • pourquoi ne pas proposer la « bupré » en voie injectable, comme avant, avec le « temgesic » (existe
    pour les hopitaux seulement ) , on aurait un eventail plus large de therapie, et on eviterai
    lesprobleme d’injection des generiques, et du subu ==> excipiants.

    ce produit est trés bien , mais pourquoi rester sourd aux fruits de l’experience !

    j’en profite pour dire chapeau a votre site, que je découvre avec enthousiasme, et satisfaction !!

    merci a vous tous, d’asud
    un lecteur de + 10 ans, et sympathisant de la cause de + 20 !!!

    • Bonjour,

      si je comprend bien dans ta région on continue à ne pas rembourser le tiers payant quand on arrive avec une ordonnance de princeps ( Subutex) , ce qui oblige pratiquement les usagers à utiliser le générique qui semble poser des problèmes spécifiques en cas d’injection.

      Il faut donc rappeler 2 choses:
      1° la buprénorphine est théoriquement exclue des dispositions tiers payant contre générique qui existe pour d’autres médicaments. En pratique les usagers devraient pouvoir obtenir le princeps gratuitement avec leur carte vitale comme auparavant. Si ce n’est pas le cas, il faut absolument contacter ASUD par le biais de l’Observatoire du Droit des Usagers ( ODU) en mentionnant le nom de la pharmacie, la date, l’adresse etc… Nous ferons ensuite remonter ce disfonctionnement vers les autorités compétentes.
      2°) la question d l’injection du générique fait l’objet d’une réflexion à la commission des stupéfiants. N’hésitez pas à continuer à nous renseigner précisément sur le sujet

      Merci de ton soutien fidèle

  • Dr Françoise Albertini

    Personnellement, j’ai toujours entendu à propos du générique de BHD qu’il était plus difficilement injectable en raison de ses excipients qui le rendaient plus dangereux dans cette pratique.
    Les patients obtiennent dans le service la forme qu’ils souhaitent sans préjuger de ce qu’ils pourraient en faire. Certains préfèrent Subutex® sans être injecteurs, d’autres le générique sans être des sniffeurs, etc. Mais, avec la vigilance nécessaire à leur mise en sécurité minimale, sauf (en ce qui concerne le choix) pour ceux n’ayant pas de droits ouverts, ils ont des traitements fournis par la pharmacie de l’hôpital qui actuellement a un marché avec un génériqueur (ndlr : probablement pour des raisons de coût).
    Chez certains patients, certaines conduites d’injection s’apparentent plus à des conduites auto-mutilatoires qu’à un appétit d’effet majoré du produit. D’autres effectivement sont tirés d’affaire par Suboxone®… d’autres encore par le passage à la méthadone.
    Je m’interroge sur la diffusion plus large de la prescription de méthadone car il me semble que les dégâts liés au Subutex® largement diffusés sont effectivement venus d’un manque d’encadrement. Non seulement des médecins mais surtout des patients qui ont pour la plupart besoin d’un étayage soutenu et donc plus soutenant.

    Le communiqué Inflo-flash n°4, 18 janvier 2013, de la MILDT fait état de certains constats des coordonnateurs drogues de l’Union Européenne lors de la réunion des 8 et 9 avril 2012 à Dublin. Plusieurs ont été dressés sur la situation européenne en matière de drogues et de conduites addictives. « La crise économique semble avoir un impact tant sur les substances consommées et les modes de consommation que sur la réponse des pouvoirs publics en raison des contraintes budgétaires. »
    Certains pays ont signalé :
    une augmentation des décès liés à la méthadone,
    une plus grande circulation de méthadone contrefaite,
    une augmentation des contaminations au VIH/SIDA parmi les usagers, dues à un recours accru à des pratiques à risques,
    la circulation de drogues très bon marché et notamment celle d’une héroïne de très mauvaise qualité,
    un allongement des délais pour entrer dans le parcours de soin,
    des difficultés au niveau local pour faire face aux demandes de soins ou de traitement.
    Je crains que nous n’ayons pas les moyens de nos voisins suisses et, d’autre part, que la question des conséquences et de leurs solutions (hébergement social, salles d’injection, etc…) ne masque celle des causes, évidemment tellement multi-factorielles, d’un génocide programmé, celui d’une jeunesse activement docile dévastée par un impossible consumérisme.

    Dr Françoise Albertini
    Centre Hospitalier Edouard Toulouse, Marseille

  • Dr Xavier Aknine, médecin généraliste et CSAPA Emergence, Paris

    Ce communiqué appelle de ma part le commentaire suivant : La gravité des lésions induites par l’injection de buprénorphine générique qui diffèrent de celles liées à l’injection de Subutex® (lymphoedème chronique – syndrome de Popeye au niveau des mains) doit être portée à la connaissance des médecins prescripteurs, des patients et de l’ensemble des équipes de CSAPA et CAARUD. C’est un élément d’information nouveau et pose un problème de santé publique sérieux. La solution est, comme toujours, à construire au cas par cas. Cela repose avec acuité la question d’une substitution injectable (forme injectable de buprénoprhine ou héroïne médicalisée) sur laquelle les autorités doivent trancher sans délai. Il faut y associer le problème des sulfates de morphine (Skenan® essentiellement) qui concerne près de 2 000 usagers dont certains l’injectent, avec le risque majeur d’embolie pulmonaire et de détresse respiratoire. Le ministère de la santé doit prendre une position claire et proposer à ces patients, ayant été souvent en échec avec la méthadone, une substitution opiacée injectable adaptée.
    Par ailleurs, il va de soi que la perspective d’une primo-prescription de la méthadone par les médecins généralistes fait partie des réponses à apporter pour ces patients injecteurs qui ont parfois des difficultés d’accès aux CSAPA. L’ANSM et la DGS ont déjà été saisies sur cette question.

  • Dr Claude Fontanarava, CSAPA Aubagne

    Cela fait belle lurette que nous savons que les génériques du Subutex® en injection sont plus dangereux que le princeps. Les génériques ont tous du talc et de la silice comme excipients. Allez vous injecter du talc…vous verrez les dégâts ! Ce n’est pas pour rien que l’on pratique le talcage pleural en cas de pneumothorax afin de provoquer un phénomène inflammatoire qui permettra de rétablir l’adhésion des deux feuillets pleuraux.
    J’ajouterai deux commentaires :
    Tous les patients toxicomanes qui sont encore dans le mésusage de la buprénorphine sont au courant de ce problème de lésions cutanées et ce, depuis longtemps. C’est d’ailleurs pour cette raison qu’ils demandent que l’on leur prescrive le princeps. Ce qui est d’ailleurs un problème puisque les pharmaciens sont tenus de délivrer un générique dans le cadre du tiers payant (ndlr : sauf si la mention non substituable est notée en toutes lettres).
    Je suis toujours surpris de voir le temps que les autorités sanitaires mettent à se rendre compte d’un phénomène indésirable.
    Je crois que notre système de signalement dans le cadre de la pharmacovigilance doit être revu afin de le rendre plus performant.

  • Dr Nicole Hugon, Marseille

    Tout à fait d’accord avec le contenu de ce communiqué. J’ajouterai un grand mé-contentement devant le blocage de Mr le Maire de Marseille pour l’ouverture de salles d’injection sécurisée. Je parle ici en tant que médecin addictologue, mais aussi en tant que Conseillère Municipale de Marseille. J’ai appris avec consternation la décision de Monsieur le Maire Jean-Claude Gaudin d’interrompre le projet de salle d’injection sécurisée, pourtant bien avancé par l’équipe de la Mairie (le Dr Padovani et Mr Tubiana entre autres) et les professionnels. Le travail de conviction des élus de tous les partis politiques a été réalisé, le projet était parfaitement clair et cohérent. La décision a été prise sous un prétexte très mince, et relève en réalité d’un manque de courage politique à un an des élections municipales. C’est une grande déception pour ceux qui pensent que la RDR est utile. C’est une décision stupide puisque toutes les études démontrent que, bien loin de créer des problèmes de sécurité, ces salles améliorent la sécurité dans les quartiers où elles sont implantées.

  • Dr Laurent Joseph, Centre Hospitalier de Melun

    La question se pose en effet de cesser l’hypocrisie qui consiste à ne commercialiser que des formes veinotoxiques de buprénorphine (alors que la buprénorphine injectable  existe), ce au prix de délabrements vei-neux et lymphatiques majeurs.

    Ce n’est pas la solution miracle, mais ce serait déjà moins nuisible… Les Suisses avec l’héroïne injectable ont beaucoup d’avance sur nous !

  • Dr Andrée Gombert, Médecin généraliste, Gravelines

    Le possible mésusage du médicament est présent dans la pensée de tout prescripteur. En particulier, chez le médecin de soins primaires qui touche un public plus large et moins investi dans la préservation de sa santé que celui consultant en soins secondaires. La buprénorphine, sous ses différentes versions, est le seul médicament accessible au généraliste sollicité pour débuter une substitution opiacée. Toute information pertinente sur ses effets indésirables en utilisation normale ou détournée est immédiatement suivie de conséquences pratiques pour les patients. 

    Le communiqué concernant les risques locaux liés à l’injection de buprénorphine, faisait état d’une publication de l’ANSM du 21 mars 2013. On y lit que: « les mésusages sont, a priori, moins importants avec le générique » et que « la taille plus restreinte des comprimés génériques pouvait laisser supposer (sic !) qu’ils seraient moins injectés ». Sur les 23 notifications qui ont été faites de lésions cutanées autour du site d’injection, 4 concernaient Subutex®, 18 le générique et 1 l’héroïne. L’ANSM en conclue que: « si le princeps est davantage injecté que le générique, les complications sanitaires semblent plus inquiétantes avec ce dernier « … je vous laisse juger la qualité scientifique de la démonstration!  

    Des dilutions aqueuses de Subutex® et de générique ont été comparées en microscopie optique, en granulométrie laser et en cytométrie de flux au laboratoire et ont montré des différences physiques. Mais aucune étude n’est faite sur le vivant permettant d’en évaluer les effets. L’agence conclue sagement que des études approfondies doivent être menées avant de proposer des mesures concrètes.  Le communiqué fait état de travaux du CEIP de Nantes (Centre d’Evaluation et d’Information sur la Pharmacodépendance) datant d’un an, mais les 23 cas sur lesquels reposent le texte de L’ANSM viennent du CEIP : ce ne sont pas des éléments différents qui pourraient s’étayer.  

    Des données concernant l’injection des excipients de comprimés seraient utiles, car outre la buprénorphine, ne voit-on pas des patients s’injecter des comprimés de benzodiazépine, de doliprane, de viagra, des comprimés contraceptifs… et même des denrées alimentaires ! Certains patients paraissant plus « accros » à l’injection qu’au produit injecté. 

    Dans cette perspective, leur serait-il utile d’avoir de la buprénorphine injectable à disposition ? Ou ce n’est pas cela qui répondrait à leurs attentes ? Qui connaît leurs attentes pour les leurs avoir demandées ? Nos politiques ? Les membres de l’ANSM ? Les chefs de service d’addictologie ? Le psychiatre de quartier ? Le généraliste isolé ? Le pharmacien ? Aucun : le sujet ne peut être cerné que par regroupement des données de régions entières. Les étudiants en médecine générale qui font une thèse utilisent des données provenant de dizaines, voire de centaines de cabinets isolés, et peuvent ainsi en tirer des conclusions statistiquement fiables.  

    Les dégâts proches du point d’injection font des photographies très im-pressionnantes, et peuvent être assez graves pour mener à l’amputation du membre. Mais les images de lacune cérébrales, et les dégâts cardiaques ou hépatiques qu’on sait liés aux pratiques d’injection : à quel(s) excipient(s), ou à quel mode préparatoire peut-on les imputer ?  Il y a pourtant une attente d’information des patients : j’ai remarqué que mes patients sont friands de brochures qui parlent des différentes pratiques et de leurs risques. C’est souvent l’occasion de demander tout ce qu’ils n’osent pas aborder d’habitude. Si on parle de « shoot » : ils connaissent tous ‘quelqu’un’ qui le pratique et se demandent s’il vaut mieux le coton, le filtre de cigarette ou le filtre à café ? Chauffer ou pas ? Ajouter de l’ammoniac ou du vinaigre ? Toutes questions pour lesquelles je n’ai pas de réponse…  Même pour les médecins qui ont entendu parler du problème, la connaissance fait défaut. Or, on fait tant de choses avec le dialogue ! En particulier en matière de prévention des risques.

  • Dr Michel De Ducla, Médecin généraliste, Bordeaux

    Ce texte est un argument de poids pour faire réviser la réglementation française sur les génériques. En effet, il est inadmissible que les génériques :

    • ne contiennent pas exactement la même quantité de principe actif que les princeps,
    • ne contiennent pas exactement les mêmes excipients que les princeps,
    • ne soient pas conditionnés exactement comme les princeps (blister, boite…) hormis le nom évidement.

    Au-delà du problème spécifique des usagers de drogues et du mésusage du médicament, la politique des génériques est à réviser en profondeur. Si, de surcroît, elle génère de tels risques, cela devient impératif.

  • Salut à tous, asudorgiens/iennes, et autres. Cela fait 9 ans que je m’injecte du subutex, je commence à avoir les veines qui font la gueule, sans avoir le syndrome de popeye, je viens de voir qu’il existait une version injectable de la buprénorphine: le temgesic, pensez-vous que ça serait mieux? Sachant que j’en suis à un cachet le matin plus 1/2 le soir, combien devrais-je en prendre? Merci d’avance pour vos réponses

  • bonjour
    votre article est parfaitement réalisé
    je vous laisse un effet secondaire que je découvre lié à l’injection de 1/2 comprimé de buprénorphine 2mg :
    -> poussée d’hypertension 211/121
    10 minutes après l’injection intra-veineuse avec bourdonnements et douleur cérébrale temporale droite.

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